近日，美国德克萨斯大学奥斯汀分校Kami L. Hull课题组开发了一种通过铜催化乙烯基硼酸酯的原子转移自由基加成（atom transfer radical addition，ATRA）反应，合成了一系列α-卤代硼酸酯衍生物。该催化体系涉及α-硼基自由基中间体的传统低效卤素原子转移过程，从而相对于已建立的方法显著扩大了底物的范围。四十八个实例表明，广泛的自由基前体，包括一级、二级和烷基卤化物，均易加成至非取代与α-取代的乙烯基频哪醇硼酸酯中。此外，通过一锅两步的方法，可直接合成一系列α-官能团化的化合物。同时，通过对伊沙佐米类似物的合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c11347

　　α-卤代硼酸酯是一个具有价值的砌块，在有机合成中备受关注。其中，Matteson同系化反应是最常见的合成方法，但该方法需使用强碱（如n-BuLi）以及低温的条件（Scheme 1A）。乙烯基硼酸酯的原子转移自由基加成（ATRA）是合成α-卤代硼酸酯的另一种替代方法。预活化的偶联底物如乙烯基N-甲基亚氨基二乙酸硼酸酯和乙烯基三氟硼酸钾，可生成反应性的自由基1，其与缺电子的烷基卤化物可进行有效的传递（Scheme 1B）。尽管如此，2中存在的四配位硼限制了α-卤素的直接官能团化。最近，芳基/烷基乙烯基硼酸锂在ATRA反应中具有优异的反应性，已用于α-芳基/烷基硼酸酯的合成。同时，在形成ATRA中间体时，发生了快速的1,2-迁移以生成目标产物。然而，乙烯基硼酸酯的直接ATRA仍然具有挑战，即在自由基加成步骤中形成的α-硼基自由基3具有相对的稳定性，导致与除高度缺电子的自由基前体（如二叔丁基马来酸酯）外的所有自由基能够低效的传递。近日，美国德克萨斯大学奥斯汀分校Kami L. Hull课题组开发了一种通过铜催化乙烯基硼酸酯的原子转移自由基加成（ATRA）反应，合成了一系列α-卤代硼酸酯衍生物（Scheme 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

　　首先，作者以α-溴代异丁酸乙酯9与乙烯基硼酸频哪醇酯10作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Cu(dtbbpy)2](OTf)2（4 mol %）作为催化剂，N-甲基苯胺（8 mol %）和K3PO4（8 mol %）作为还原剂，在PhCl溶剂中80 oC反应，可以89%的收率得到产物11。

　　在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列亲核与亲电的自由基前体（如三取代或二取代的烷基卤化物），均可顺利反应（Table 2A和Table 2B）。值得注意的是，亲核自由基前体在PhCl中具有更高的收率，而亲电自由基前体在DCE中具有更高的收率。同时，含有易氧化基团的亲核自由基前体以及对酸或碱敏感性基团的底物，可以良好的收率得到产物17-20。烷基卤化物或乙烯基硼酸酯上的手性助剂不能有效地控制所得产物27和28的非对映选择性。类似的，对于二取代的烷基卤化物，可得到非对映异构体比例为1:1混合物，如29-34，收率为47-76%。然而，亲电自由基前体2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯具有较低的反应活性，如35。同时，在使用了三(2-吡啶基甲基)胺（TPMA）时，可以57%的收率得到所需的产物22。

　　随后，通过对一级自由基前体参与ATRA反应条件的再次优化后发现，当以Cu(OTf)2（4 mol %）作为催化剂，TPMA（4 mol %）作为添加剂，K3PO4（8 mol %）作为还原剂，在DCE溶剂中90 oC反应，可以66%的收率得到产物36（Table 2C）。2-溴代乙腈和2-溴乙酸苄酯，可以非常好的收率得到产物37和38。具有不同电性取代的苄基卤化物，也与体系兼容，获得相应的产物39-45，收率为23-56%。同样，该策略具有出色的官能团耐受性，一系列芳基溴化物、烷基氟化物、硫醚、酸性C-H键、酯和腈在反应过程中保持完整，如36-45。含有生物活性单元（如噻吩和环状碳酸酯）的底物，也是耐受的，如46（收率27%）和47（收率14%）。

　　此外，作者还对α-取代的乙烯基Bpin衍生物的范围进行了扩展（Table 2D）。反应中可容忍多种基团，包括甲基、壬基、乙基叔丁基二甲基硅基醚、环己基和苯基（48-51）。同时，各种自由基前体均是合适的偶联底物，获得相应的产物52-57，收率为44-87%。其次，48和54还可与10反应，分别得到产物59（收率40%，dr为1:1）和60（收率51%，dr为1:1）。然而，β-取代的乙烯基硼酸酯未能有效的进行反应，这可能是由于空间位阻减缓了自由基加成步骤。

　　最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，在化学计量N-甲基苯胺存在下，可以22%的分离收率得到α-氨基硼酸酯61（Scheme 2A）。其次，通过一锅两步法，可合成一系列α-硼酸酯衍生物（Scheme 2B）。例如，使用Grignard试剂（如乙烯基、苯基和烯丙基溴化镁），可以58-63%的收率得到化合物62-64。同样，碱金属盐（NaOMe和LiHDMS）可用于合成醚和胺化合物65（收率为61%）和66（收率为60%）。在iPr2EtN存在下，苯酚和苯硫醇都发生取代反应，分别获得化合物67（收率为71%）和68（收率为74%）。同时，四级α-卤代硼酸酯也能够进行多种官能化反应，获得相应的化合物69-71，收率为46-79%。此外，伊沙佐米是一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物分子，其衍生物73可通过四步法进行合成，即α-溴硼酸酯11和LiHMDS发生取代反应，随后用HCl-Et2O脱保护，可以86%的收率得到α-氨基硼酸酯72。72可与N-(2,5-二氯苯甲酰基)甘氨酸进行肽偶联反应，可以49%的收率得到伊沙佐米衍生物73（Scheme 2C）。

　　美国德克萨斯大学奥斯汀分校Kami L. Hull课题组开发了一种铜催化的ATRA，可直接合成α-卤代硼酸酯。该方法避免了强碱和低温的反应条件。铜作为一种特殊的XAT介质，绕过了与乙烯基硼酸酯进行ATRA反应的传统自由基链方法的限制。一系列一级、二级和烷基卤化物，均可作为合适的自由基前体。此外，非取代和α-取代的乙烯基硼酸都易进行官能团化。最后，通过一锅两步的策略，可直接在α-位引入各种官能团。该反应操作简单、官能团耐受性广泛且可扩展，适合用于合成相关的α-卤代硼酸酯衍生物。